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先导化合物的发现及优化

先导化合物(Leads)的发现

先导化合物的发现是把从筛选中发现的“苗头化合物(hits)”变成可以进一步优化的“先导化合物”的过程。先导化合物可能是筛选出的一个苗头化合物或者一系列的同系物,也可能是来源于文献的化合物。但是对于高通量筛选,可能会产生离散的、多个系列的苗头化合物,这就需要选择其中一个系列继续研究,这个过程被称作“Hit to Lead”。

“Hit to Lead”过程应该注意:

  • 紧密结合特定的生物活性和ADME性质
  • 平行的生物学评价和“可发展性”评估至关重要
  • 密集的数据矩阵
  • 高自动化程度,高水平的计算分析
  • 周期长短是成功的关键,需要整合体外ADME分析和计算工具
  • 计算工具可以发挥重要作用
  • 若想外包成功,需要CRO获取所有的化学/生物/化合物/ADME数据

 

一个好的先导化合物需要满足:

  • 从高通量筛选得到足够理想的,多个离散系列的化合物
  • 用新鲜的、纯度高的样本确证生物活性和化合物结构
  • 体外活性<3μM,合适的功能活性
  • 可逆性(Reversibility)
  • 可行的选择性实验
  • 单个化合物需要合成同系列的小化合物库确证其活性
  • 需要5-10个化合物来确证选择的多样性
  • 不含不需要的功能性基团或化学反应基团
  • 不含毒效团
  • 可修饰的化学位点
  • 可追踪的物理性质
  • 分子量、溶解度、极性
  • 对代表性同系物可分析的ADME性质
  • 尤其关注合适的口服吸收性质,静脉注射的溶解性和中枢神经系统的渗透性
  • ADME问题都是易处理的

*特别注意:生物活性通常是最容易优化的性质。

先导化合物的优化

先导化合物的优化是选择一个先导化合物对其进行临床前评估,将其转化为候选药物的过程:

  • 大部分时间都用来解决ADME/T问题
  • 分开研究药代动力学和药效学作用持续时间可收获意想不到的益处
  • 修饰先导化合物时,密切关注其物理化学性质的变化
  • 对于没有选择性的化合物,多多考虑脱靶效应/毒性
  • 密切关注临床前研究要求
  • ​获取经验的最佳途径是从实际工作中以及阅读药物研发的案例

先导化合物的发现是把从筛选中发现的“苗头化合物(hits)”变成可以进一步优化的“先导化合物”的过程。先导化合物可能是筛选出的一个苗头化合物或者一系列的同系物,也可能是来源于文献的化合物。但是对于高通量筛选,可能会产生离散的、多个系列的苗头化合物,这就需要选择其中一个系列继续研究,这个过程被称作“Hit to Lead”。

“Hit to Lead”过程应该注意:

  • 紧密结合特定的生物活性和ADME性质
  • 平行的生物学评价和“可发展性”评估至关重要
  • 密集的数据矩阵
  • 高自动化程度,高水平的计算分析
  • 周期长短是成功的关键,需要整合体外ADME分析和计算工具
  • 计算工具可以发挥重要作用
  • 若想外包成功,需要CRO获取所有的化学/生物/化合物/ADME数据

 

一个好的先导化合物需要满足:

  • 从高通量筛选得到足够理想的,多个离散系列的化合物
  • 用新鲜的、纯度高的样本确证生物活性和化合物结构
  • 体外活性<3μM,合适的功能活性
  • 可逆性(Reversibility)
  • 可行的选择性实验
  • 单个化合物需要合成同系列的小化合物库确证其活性
  • 需要5-10个化合物来确证选择的多样性
  • 不含不需要的功能性基团或化学反应基团
  • 不含毒效团
  • 可修饰的化学位点
  • 可追踪的物理性质
  • 分子量、溶解度、极性
  • 对代表性同系物可分析的ADME性质
  • 尤其关注合适的口服吸收性质,静脉注射的溶解性和中枢神经系统的渗透性
  • ADME问题都是易处理的

*特别注意:生物活性通常是最容易优化的性质。

先导化合物的优化

先导化合物的优化是选择一个先导化合物对其进行临床前评估,将其转化为候选药物的过程:

  • 大部分时间都用来解决ADME/T问题
  • 分开研究药代动力学和药效学作用持续时间可收获意想不到的益处
  • 修饰先导化合物时,密切关注其物理化学性质的变化
  • 对于没有选择性的化合物,多多考虑脱靶效应/毒性
  • 密切关注临床前研究要求
  • ​获取经验的最佳途径是从实际工作中以及阅读药物研发的案例

 



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