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多靶点药物：策略和挑战（上篇）

发布: 2018-11-16 9,131阅读 95评论

在早期的药物研发中，开发药物的模式为药物化学家合成的化合物在动物疾病模型上进行药效验证。这种方法的优点为，能够发现具有良好药效学性质以及药代动力学性质的化合物。这种方法的缺点为，动物是一个‘黑箱’，当化合物无效时，无法推断药物无效是由于无法与目标靶点结合或者是由于缺乏良好的药代动力学性质。并且在早期的药物研发中具有药效以及副作用的靶点未知，所以无法实行合理并且简化的药物开发模式。

20世纪药物研发模式遵循‘单靶点-单疾病’的研发思路。在这种思路的指导下，多种对单一靶点具有选择性药物在临床上取得成功。然而就是在这种思路的影响下，尽管药物化学家尽了最大的努力，多种疾病仍然缺乏有效药物。临床研究的证据显示，化合物在临床上失败的主要原因是缺乏疗效以及安全性较差。

多靶点药物的疗效以及安全性相对于单靶点药物更好。在多靶点治疗领域有三种不同的治疗方法，分别是多种药物组合疗法、固定剂量药物组合疗法以及多靶点药物疗法（下图）。

多种药物组合疗法也被称为“鸡尾酒疗法”，即同时用多种机制不同的药物治疗疾病。该种方法的优点在于相对于只使用一种药物疗效更好。缺点是在治疗无症状疾病例如高血压时，病人的依从性较差。

固定剂量联合药物（FDC药物）通过将固定剂量的不同种药物添加在单一剂型中。该种方法相对于药物组合的优势在于，克服了药物组合疗法病人依从性较差的问题。FDC药物在商业上取得了巨大的成功，例如依折麦布辛伐他汀片（Vytorin）含有临床应用广泛的两种降脂药物—辛伐他汀和依折麦布，在2006年销售金额达到2亿美元。尽管如此，开发固定剂量联合药物依然有极大的风险。主要原因包括：

1、临床医生仍然偏爱具有剂量灵活性的单体药物。

2、病人代谢速率的不同将会导致FDC药物具有复杂的药效学/药代动力学关系，所以FDC药物上市之前需要大量昂贵的临床研究，导致FDC药物研发成本较高。

比起固定剂量联合药物，多靶点药物（单一药物可以同时调节多个靶点）具有不同的优势和缺点。研发多靶点药物的主要困难在于优化药物对不同靶点的亲和力比例，以达到增效减毒的效果。与FDC药物以及组合药物相比，多靶点药物具有较小的药物-药物相互作用风险。故开发多靶点药物的成本和风险与单体药物类似。

多靶点药物的开发经历3个阶段的优化，从一个具有副作用的药物优化为一个更安全的药物，随后优化到具有理想疗效以及安全性的药物（下图所示）。

以抗精神病药物氯氮平为例，为了克服氯氮平的副作用，靶向于氯氮平作用的靶点的选择性药物被开发，例如多巴胺D4受体拮抗剂以及5-HT2a受体拮抗剂，然而这些药物在临床上往往缺乏疗效。为了解决疗效较差的问题，研究倾向于开发多靶点药物例如多巴胺D2/5-HT2a双抑制剂。

 多靶点化合物研发策略：

多靶点化合物（designed multiple ligands，DMLs）的研发策略主要包括两种：

1、对化合物库进行高通量筛选；

2、基于知识（构效关系、药效团、蛋白结构、内源性配体等）的设计。

高通量筛选方法的成功率相对较低，这是由于通过随机筛选的方法获得靶向于多个靶点的化合物本身是一件概率较低的工作。与随机的高通量筛选方法相比，对某个靶点有活性的化合物库，进行有针对的筛选有更多成功的案例。例如对某种激酶有活性的化合物往往被发现对另一种激酶有活性。

第二种普遍使用的多靶点药物开发方法为，基于知识的设计也被称为骨架联合方法。该种方法使用两个靶向不同靶点的分子作为起始化合物，随后对二者进行进行骨架整合。根据骨架整合程度的不同，多靶点药物可以被视为linked型药物、fused型药物以及merged型药物，如下图所示。在linked型药物中，分子骨架没有被整合，两个活性分子之间存在一个联合基团。联合基团往往是代谢稳定的以至于单分子可以同时与两个靶点结合。某些linked型药物中的联合基团是代谢不稳定的，在体内该药物将被代谢为两种药物。

如果多靶点药物之中没有联合基团也没有骨架整合，这样的多靶点药物可以被视为是fused型药物，典型的fused型药物如图所示。Merged型药物是最受欢迎的多靶点化合物。药物化学家热衷于将起始化合物进行最大化程度的融合，以便于产生更小、更简单的化合物。

筛选与骨架联合策略各有优缺点。筛选的主要优点包括：

1、当缺乏对目标靶点的选择性化合物和缺乏构效关系（SAR）研究时，筛选方法将会是重要的研发方法；

2、筛选往往能够获得具有更好药代动力学性质的化合物；

3、筛选可以提供新的化合物类型，有时甚至可以发现与两个不同家族受体结合的化合物；

4、骨架联合策略几乎只能够开发双靶点化合物，当需要能与超过两个靶点结合的化合物时则必须要筛选方法的援助。

骨架联合策略的缺点在于合并两个靶点的活性到一个分子中且保证对双靶点具有良好的亲和力难度较大。有效地利用构效关系的知识则有助于达到以上目的。与筛选的方法相比，骨架联合的优点在于尽管靶点的药效团差异巨大，骨架联合策略能够快速地提供用于静脉注射的联合药物或者药理学工具。而随机筛选的方法的成功率，在靶点不相似的情况下会急剧降低。

多靶点药物发现的主要领域（1990-2005）

从历史的观点看，多靶点药物研发的主要领域为精神病、神经退行性疾病、肿瘤以及代谢系统疾病、心血管系统疾病、变态反应性疾病。研发的普遍模式是，聚焦于于临床上被广泛认可的主要靶点，随后增加对其他靶点的活性以起到增效减毒的效果。常见的靶点组合策略如图所示。六个最普遍的联合策略如下所示：

  • ACE/NEP联合治疗高血压。
  • COX2/ALOX5联合治疗炎性疼痛。
  • TxA2/TxS联合作为抗血小板药物
  • SERT/5-HT1A联合治疗抑郁。
  • NK1/NK2联合治疗哮喘。
  • PPARalpha/ PPARgamma 联合治疗糖尿病

参考资料：Chapter 27 The practice of medicinal chemistry. In The Practice of Medicinal Chemistry, 3rd Ed, 2008.

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